Door whole genome sequencing (WGS) toe te passen in onderzoek, surveillance en in de toekomst ook in de patiëntenzorg van ziekenhuispatiënten, kan de weerbaarheid tegen resistente bacteriën worden verbeterd, met van name ESBL-producerende Escherichia coli. Dat concludeert Tess Verschuuren in haar onderzoek waarop ze op 4 november 2021 promoveerde aan de Universiteit Utrecht.

In 2019 noemde de WHO antibioticaresistentie als een van de top-10 wereldwijde bedreigingen voor de volksgezondheid, met een hoog sterftecijfer en enorme financiële consequenties tegen 2030. Voorgestelde maatregelen waren onder meer het vergroten van het begrip en het bewustzijn van antibioticaresistentie, het verbeteren van het wereldwijde toezicht op antibioticaresistentie (surveillance) en het optimaliseren van het antibioticagebruik. De onderzoeken in het proefschrift van Tess Verschuuren (Afdeling Epidemiologie van Infectieziekten en Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) hadden tot doel informatie te verschaffen over hoe de weerstand tegen extended-spectrum β-lactamase-producerende Escherichia coli (ESBL-Ec) kan worden verbeterd met praktische toepassingen van WGS, met focus op (1) het vergroten van de wetenschappelijke kennis over welke reservoirs bijdragen aan menselijk dragerschap en infectie met ESBL-Ec, (2) betere detectie en volgen van ESBL-varianten die in de maatschappij circuleren met genetische surveillance, en (3) om antimicrobiële gevoeligheidstesten van E. coli-infecties te herzien.

Belangrijkste bevindingen

De belangrijkste bevindingen van Tess Verschuuren in haar proefschrift zijn:

• De kans dat een E. coli bacterie antibioticaresistentie bij zich draagt, is genetisch bepaald. Bepaalde E. coli-varianten zijn verantwoordelijk voor een onevenredige ziektelast door antibioticaresistentie en kunnen van belang zijn voor directe infectiepreventie of vaccinontwikkeling;
• Het eigen ESBL-Ec dragerschap in de darm is waarschijnlijk de belangrijkste bron van een infectie met ESBL-Ec;
• In Europa wordt overdracht van ESBL-Ec meestal veroorzaakt door een ander mens. Niet-menselijke bronnen zoals voedsel of productiedieren komen waarschijnlijk minder vaak voor;
• Er is enig bewijs voor overdracht van genetisch materiaal dat codeert voor antibioticaresistentie tussen ESBL-Ec en ESBL-producerende Klebsiella pneumoniae. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen hoe belangrijk dit type overdracht is voor de ontwikkeling van antibioticaresistentie;
• ESBL-Ec gedetecteerd in urine- en bloedkweken van routine klinische zorg geeft een representatief beeld van de genetische varianten van ESBL-Ec die in de Nederlandse gemeenschap circuleren en klinische culturen zijn daarom geschikt voor genetische surveillance van ESBL-Ec;
• In de toekomst zou WGS mogelijk kunnen worden gebruikt als een snellere en nauwkeurigere methode om het juiste antibioticum te selecteren voor de behandeling van ziekenhuispatiënten met een bacteriële infectie. Hoewel de twee voorspellingsmethoden voor antibioticaresistentie die hier zijn getest (KOVER-AMR en ResFinder 4.1) in een externe validatiestudie van 518 E. coli-infecties tekortkomingen hadden en niet voldeden aan de FDA-criteria, wordt verwacht dat betere WGS-methoden in routine klinische zorg zullen worden geïntroduceerd in de toekomst.

Tess Verschuuren reflecteert op de bevindingen in haar proefschrift: “Mijn onderzoek laat laten zien dat het onwaarschijnlijk is dat de ESBL-producerende E. coli bacterie uit Europa zal verdwijnen, aangezien we een wijdverbreid vóórkomen van deze bacterie in verschillende reservoirs hebben waargenomen. De praktische toepassingen van WGS in het onderzoek, de volksgezondheid en de patiëntenzorg zullen ons echter beter in staat stellen om de ESBL-producerende E. coli te begrijpen, op te sporen en te behandelen. In het grotere geheel wordt verwacht dat deze ontwikkeling de manier waarop we naar bacteriën kijken zal veranderen, van een taxonomische kijk op ziekteverwekkers naar een contextuele kijk op de microbiële wereld, waar ziekteverwekkers meestal heilzaam en soms ziekteverwekkend zijn.”

Whole genome sequencing (WGS)

Whole genome sequencing (WGS), waarbij de nucleotidevolgorde van het gehele DNA van een organisme wordt bepaald, kan E. coli karakteriseren in de hoogst mogelijke genetische resolutie. WGS van een bacterie kan voor verschillende doeleinden worden gebruikt: (1) identificatie van een bacterie, (2) het afleiden van fylogenetische relaties, die op hun beurt kunnen worden gebruikt voor surveillance of om overdracht te beoordelen, en (3) het voorspellen van bepaalde bacteriële eigenschappen, waaronder antibioticaresistentie. Dergelijke toepassingen maken WGS tot de ideale methodologie voor moleculair epidemiologisch onderzoek, genetische surveillance en potentieel klinische antimicrobiële gevoeligheidstesten. Bovendien kan de digitale output eindeloos worden opgeslagen, opnieuw geanalyseerd en gedeeld. Deze factoren verbeteren de reproduceerbaarheid en daarmee de kwaliteit van onderzoek, surveillance en klinische diagnostiek.

Promotie

Tess Verschuuren, MD (1990, Erp) verdedigde haar proefschrift op 4 november, 2021 aan de Universiteit Utrecht. The title van haar proefschrift is: “Practical applications of whole genome sequencing for reservoir epidemiology, molecular surveillance, and antimicrobial susceptibility testing of extended-spectrum beta-lactamase Escherichia coli”. Promotoren waren prof. dr. Jan Kluytmans (Afdeling Epidemiologie van Infectieziekten and Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) en prof. dr. Rob Willems (Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht). Co-promotor was dr. Thijs Bosch (Diagnostisch Laboratorium voor Bacteriologie en Parasitologie, RIVM). Tess Verschuuren is van plan om begin 2022 haar onderzoek met betrekking tot moleculaire epidemiologie van infectieziekten voort te zetten in Bangkok (Thailand).